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膜蛋白在各种细胞功能中发挥着关键作用，是药物干预的关键目标。事实上，目前市场上大约 60% 的药物都针对这些特定蛋白质。为了开发与膜蛋白相互作用的有效药物，必须了解它们的结构和折叠过程的原理。
认识到这一迫切需求，UNIST 化学系的 Duyoung Min 教授和他的研究团队开始了一项突破性的研究，以解开螺旋膜蛋白的折叠动力学。通过开发一种使用二苯并环辛炔环加成和陷阱亲和素结合的强大的单分子镊子方法，该团队成功地估计了这些蛋白质的折叠“速度极限”。这些发现为结构状态、动力学和能量势垒特性提供了宝贵的见解，这对于增进我们对该领域的理解至关重要。
单分子镊子，包括磁性镊子，已成为研究受力下单个膜蛋白内纳米级结构变化的强大工具。然而，之前的研究受到弱分子系链的限制，这些弱分子系链阻碍了对由于力诱导的键断裂而导致的重复分子转变的长期观察。克服这一挑战对于获得结构状态和动力学的可靠表征至关重要。
在发表在 2023 年 5 月版 《eLife》上的研究中，Min 教授和他的研究团队介绍了一种创新的单分子镊子方法，与传统的连接系统相比，该方法具有出色的稳定性。这种新方法的寿命比现有方法长 100 多倍——在高达 50 pN 的力下可存活长达 12 小时——并允许进行大约 1,000 次拉力循环实验。
利用这项先进技术，研究团队在 12 pN 的恒定力下连续 9 小时观察到设计的单链跨膜同二聚体内的大量结构转变。这些观察结果为其折叠途径提供了前所未有的见解，并揭示了先前隐藏的与螺旋-螺旋转变相关的动力学。
为了准确表征这些转变过程中的能垒高度和折叠时间，研究人员采用了与模型无关的反卷积方法与隐马尔可夫建模分析相结合。使用 Kramers 速率框架获得的结果揭示了脂质双层中螺旋发夹形成的 21 毫秒的极低速度限制，这与可溶性蛋白质折叠中通常观察到的微秒级形成对比。这种差异可归因于脂质膜的高粘性，这阻碍了螺旋-螺旋相互作用。
这些发现为理解与膜蛋白折叠相关的动力学和自由能提供了更有效的指导——膜蛋白折叠是针对膜蛋白的药物开发的关键因素。由于市场上大约 60% 的药物都集中在这些蛋白质上，这项研究为加强药物研究和设计开辟了新途径。
该研究结果已于2023年5月30日在线版《 eLife》上发表 。这项工作得到了韩国国家研究基金会(NRF)和UNIST的支持和资助。
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